Аннотация
Большое многоцентровое исследование показало, что аденокарциномы легких имеют сигнатуры экспрессии РНК-мессенджера, которые значительно расширяют использование клинических данных для прогнозирования выживаемости человека (стр. 822-827).
Основная цель «персонализированной» медицины рака-разработать инструменты для отбора образцов опухоли пациента, а затем провести молекулярный анализ для определения типа опухоли, ее поведения у пациента, прогноза пациента и наилучшего лечения. Исследование Shedden et al. 1 в этом выпуске Nature Medicine представляет собой важный шаг в этом направлении.
Авторы обратились к проблемам, преследующим исследования, которые пытаются систематически собирать такую молекулярную информацию: малое количество образцов опухолей, противоречивые и изменчивые клинические данные, а также сбор и обработка образцов, которые плохо переводятся в реальную среду 1.
В этом исследовании авторы использовали общие протоколы в нескольких различных учреждениях для анализа более 440 образцов рака легких, собранных в шести крупных клинических центрах, на глобальную экспрессию мРНК. Исследователи сравнили различные способы анализа данных мРНК с несколькими молекулярными сигнатурами, полученными из опухоли, которые воспроизводимо и надежно предсказывали выживаемость отдельных людей при использовании в сочетании со стандартными клиническими данными. Исследование подчеркивает важность сотрудничества между несколькими группами для получения большого количества высококачественных образцов опухолей с точной клинической аннотацией, а также приверженность Национального института рака США финансированию и координации такого важного предприятия.
Рак легких является самым большим убийцей рака в США и в большинстве стран мира, и только 15% всех пораженных людей выживают в течение пяти лет или более 2. Как отмечают Shedden et al. 1, многочисленные исследования показывают улучшение выживаемости у людей с аденокарциномой легких, получавших агрессивную химиотерапию после хирургической резекции для излечения. Однако это преимущество, хотя и статистически значимо, количественно невелико. Кроме того, химиотерапия имеет серьезные побочные эффекты, может привести к смерти и является дорогостоящей. Профили экспрессии опухолевых генов, указывающие, какие люди имеют хороший прогноз, а какие-плохой, будут большим подспорьем в рекомендации такой терапии.
Все исследуемые образцы были получены в рамках стандартной клинической практики и не были фракционированы, а значит, содержали как опухоль, так и ее микроокружение. Именно так будут собираться образцы рака легких в реальном мире. Авторы использовали различные статистические подходы для генерации сигнатур 1, а также проверяли свои результаты на других прогностических сигнатурах из литературы 3, 4. Они обнаружили, что только несколько сигнатур последовательно предсказывали выживаемость, особенно в группе испытуемых с наименьшим количеством рака (опухоли 1-й стадии) 1. Они также обнаружили, что во всех случаях молекулярные предикторы были улучшены путем добавления стандартной клинической информации 1. Они обнаружили, что субъекты с опухолями 1-й стадии, которые имели ‘плохую «сигнатуру, более чем в два раза чаще умирали от рака легких (отношение рисков) по сравнению с субъектами, чьи опухоли имели «хорошую» сигнатуру. Эти цифры представляют собой очень большую разницу в прогнозируемом клиническом исходе 1.
В текущем анализе исследователи выполнили профилирование мРНК, но исследователи, работающие в этой области, будут распространять прогностические сигнатуры на экспрессию белков, профилирование микроРНК, профилирование числа копий ДНК и анализ полиморфизма ДНК зародышевой линии—наряду с геномным секвенированием, тестами на циркулирующие опухолевые клетки, количественным определением раковых стволовых клеток (клеток, инициирующих рак) в опухоли, а также сывороточным протеомным и антителным профилированием 5-9. В будущем объединение таких анализов может помочь клиницистам принимать решения о прогнозе, реакции на терапию и восприимчивости к токсическим побочным эффектам.
Настоящее исследование было сосредоточено на прогнозировании-определении вероятности выживания субъекта 1.несколько предварительных исследований предполагают, что такой подход также поможет направлять терапию, например, определяя, будет ли опухоль реагировать на конкретный препарат или таргетную терапию 10, 11. Сейчас необходимы проспективные исследования, проверяющие идею о том, что выживаемость можно предсказать по молекулярным сигнатурам, указывающим на использование специфических методов лечения (например, карбоплатин плюс паклитаксел или цисплатин плюс гемцитабин, назначаемые в качестве адъювантной терапии субъектам с аденокарциномой легких). Нынешнее исследование предоставляет ключевые исходные данные по мРНК для необработанных людей и послужит основой для больших совместных усилий, необходимых для таких исследований.
Микроокружение опухоли также может содержать подсказки о прогнозе и соответствующей терапии 12. Будущие анализы, несомненно, будут анализировать компоненты мРНК-сигнатуры, которые происходят из опухоли или ее микроокружения или которые отражают взаимодействие между опухолью и микроокружением, такие как паракринная регуляция роста, опухолевый ангиогенез и иммунные реакции. В Шедден и соавт. 1 данные также будут добываться с помощью биоинформатики в сочетании с функциональными тестами в лаборатории (например, нокдаун малых интерферирующих генов РНК и исследования экспрессии экзогенных генов), чтобы определить, имеют ли гены в сигнатурах какие-либо функциональные последствия для биологического поведения опухоли.
В конечном счете, вся клиническая информация и молекулярные данные опухоли в сочетании с информацией о полиморфизме зародышевых линий будут интегрированы в алгоритм разработки оптимального плана лечения и прогноза для каждого человека, страдающего раком ( Рис. 1 ). Эта цель может быть достигнута в ближайшие несколько лет.
Персонализированная медицина для лечения рака легких в будущем. Интеграция различных молекулярных маркеров с клиническими данными будет использоваться для разработки прогноза и планов лечения каждого отдельного пациента. Стандартные клинические данные будут интегрированы с опухолевыми молекулярными маркерами, а также различиями полиморфизма зародышевых линий и другими потенциальными биомаркерами (такими как циркулирующие опухолевые клетки). Эти данные будут служить интегрированным клинико-молекулярным предиктором прогноза, который может выявить склонность конкретных участков к развитию метастазов и вероятность ответа опухоли на конкретные виды химиотерапии или на таргетные агенты и лучевую терапию.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2833359/
Загрузка...
