Табби паттерн генетика-совершенно новая порода кошек

1 кафедра генетики, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Институт 2HudsonAlpha биотехнологии, Хантсвилл, Алабама, США электронная почта: kaelin@stanford.edu

1 кафедра генетики, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Институт 2HudsonAlpha биотехнологии, Хантсвилл, Алабама, США электронная почта: kaelin@stanford.edu

1 кафедра генетики, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Институт 2HudsonAlpha биотехнологии, Хантсвилл, Алабама, США электронная почта: kaelin@stanford.edu

1 кафедра генетики, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Институт 2HudsonAlpha биотехнологии, Хантсвилл, Алабама, США электронная почта: kaelin@stanford.edu

Многое из того, что мы знаем о биологии пигментных клеток, происходит от изучения лабораторных мышей, однако сохранение действия и взаимодействия генов у одомашненных животных, включая лошадей, крупный рогатый скот, свиней и собак, является твердым доказательством того, что большинство аспектов изменения цвета сохраняются у млекопитающих. Домашняя кошка, однако, представляет собой особый случай, в котором вариации внутри и между породами демонстрируют увлекательный взгляд на совершенно новую область вариации окраса, как это показано на примере полосатых узоров. Периодические узоры с цветными отметинами, расположенными через неслучайные промежутки времени, распространены в природе и очевидны во всех основных отрядах млекопитающих-полосы на бурундуках, сетчатые отметины на жирафах и гиенах, хвостовые кольца на лемурах и, конечно, полосатые полосы на домашних кошках. Сходная природа, но различное проявление этих паттернов предполагает, что они формируются консервативным, адаптируемым и в значительной степени неисследованным механизмом. Периодические паттерны явно отсутствуют у лабораторной мыши, но кошка выделяется как уникальная генетическая модель, в которой недавние работы ( Eizirik et al. (2010)) дает новое генетическое понимание.

Домашние кошки имеют четыре различных и наследуемых рисунка шерсти – тиковый, скумбриевый, пятнистый и пятнистый – которые в совокупности называются полосатыми отметинами (Рис.1). Эти узоры представляют собой комбинацию двух признаков: (i) светлый фоновый компонент, возникающий из отдельных волосков с субапикальной светлой полосой, и (ii) наложенный более темный компонент, возникающий из распущенных волос. Тиковый фенотип относится к отсутствию какого-либо наложенного рисунка, оставляя только полосатый или «тиковый» цвет фона. Скумбрия, пятнистый и пятнистый фенотипы описывают вариации полосатого рисунка, в котором более темный компонент образует либо периодические вертикальные полосы (скумбрия), завитки (пятнистый), либо леопардоподобные пятна (как у Оцикат или египетских мау пород домашних кошек). Периодичность полосатых отметин отличает их фундаментальным образом от других характерных, но случайно отображаемых отметин, таких как трехцветные пятна на ситцевой кошке или черные пятна на Далматине. Эти случайные паттерны возникают из событий, которые стохастически инициируются (например, инактивация Х-хромосомы у женщин или выживание кластера меланоцитов), но стабильно поддерживаются либо через эпигенетические механизмы, как при инактивации Х, либо в процессе развития, как при ограниченном окне миграции нервного гребня. Напротив, периодические паттерны должны возникать из механизма, который специально запрограммирован на пространственные ограничения.

Четыре характерных рисунка полосатой шерсти у домашних кошек с соответствующими генотипами в тиковом и полосатом локусах, как определено Eizirik et al. (2010). Все изображения кошек от Хелми Флик.

Какие молекулы и клетки лежат в основе полосатых узоров? Генетический подход к этому вопросу возник почти столетие назад, когда Финес Уайтинг описал три полосатых «фактора полосатости», отметив простую закономерность наследования для каждого из них: клещи доминантно наследуются по отношению к макрели и пятнистым, тогда как пятнистые рецессивно наследуются по отношению к клещам или макрели ( Whiting, 1918 ). Уайтинг установил один локус (Т) с тремя аллелями – тиковый (т а), скумбриевый (Т) и пятнистый (т в). В настоящее время эта точка зрения была пересмотрена в недавней работе Эйзирика и др. (2010), который применил общегеномную панель молекулярных маркеров к родословным, разделяющим различные цветовые паттерны шерсти, и тем самым обнаружил, что два локуса участвуют в определении разницы между тиковыми, скумбрийными и пятнистыми паттернами (Рис.1). В этом современном взгляде на генетику кошачьих паттернов полосатый локус определяет тип паттерна, причем аллель Ta M (макрель) доминантен аллелю Ta b (пятнистый), в то время как второй локус, теперь известный как галочка, определяет отсутствие или присутствие паттерна, а аллель Ti A доминантен аллелю Ti. Номенклатура усложнилось; подобная Eizirik и соавт. (2010), мы используем строчные римские описывать фенотипы и/или глубинные процессы, например, мраморный, тикированный, скумбрия, и пятнами, и прописными буквами курсивом для обозначения локусов и/или аллелей, например, мраморный, тикированный, скумбрия, и бугорчатая. Как описано позже, аллель Тика, связанный с наличием паттерна, вероятно, является предковым и, таким образом, обозначается Ti, в то время как аллель Тика, связанный с отсутствием паттерна, как у абиссинских кошек, следовательно, Ti A, вероятно, является производным.

Стратегии идентификации полосатых и тиковых генов обсуждаются далее в следующих параграфах, но прежде чем сделать это, может быть полезно рассмотреть, какие типы развития и клеточные механизмы могут быть задействованы. ( Eizirik и соавт. (2010) ) предполагают, что млекопитающих пальто узоры образуются за счет двух различных процессов: (я) ‘пространственно-ориентированных’ механизм, который устанавливает prepattern в коже и (II) ‘пигментация‐ориентированных’ механизм, который регулирует экспрессию пигментных генов в ответ на prepattern. Основываясь на этой идее, мы предполагаем, что различные «пространственно‐ориентированные» и «пигментно-ориентированные» механизмы обеспечивают привлекательную концептуальную основу для объяснения того, почему паттерны шерсти встречаются обычно, но не повсеместно у млекопитающих. Возможно, сложный, «пространственно ориентированный» механизм развился до или в начале эволюции млекопитающих и разошелся, чтобы дать начало различным типам препаттернов. Напротив, механизм, ориентированный на пигментацию, мог возникать независимо несколько раз в ходе эволюции млекопитающих. Другими словами, белые и черные полосы на зебре могут зависеть от того же древнего препаттерна, что и желтые и черные полосы на Тигре, но специфические пигментные гены, которые интерпретируют препаттерн, могут быть совершенно разными.

Большинство идей о пространственных препаттернах у крупных животных проистекают из математических работ Алана Тьюринга по реакционно–диффузионным процессам, которые находят применение не только в биологии, но и в химии и физике. Взаимодействие двух диффузионных веществ с образованием предсказуемых и периодических паттернов в процессе развития кожи формирует основу для теоретических работ, которые могли бы объяснить широкий спектр паттернов шерсти млекопитающих ( Bard, 1981 ). Практически говоря, меланобласты составляют лишь небольшую часть клеточной популяции развивающейся кожи и поэтому кажутся маловероятным субстратом для распространения сигнала реакции–диффузии. (Кроме того, полосатые полосы иногда пересекают участки кожи, лишенные меланоцитов.) Вместо этого предполагаемый «пространственно ориентированный» механизм, скорее всего, опосредуется фибробластами и / или кератиноцитами в развивающейся коже, в которой широко выраженные компоненты реакционно–диффузионной системы начинают ограничивать границы препаттерна. Генетические варианты, влияющие на этот процесс—возможно, аллели гена Табби—могут изменить форму и/или расположение границ, тем самым давая начало полосам или пятнам (Рис. 2).

А, модель действия генов Табби и галочки в формировании паттерна. «Пространственно-ориентированный» механизм развития, вероятно, основанный на реакции–диффузии, устанавливает препаттерн, который позже считывается «пигментно‐ориентированным» механизмом. (Eizirik et al. (2010)) утверждают, что Табби функционирует в первом процессе, в то время как галочка может функционировать в любом из этих процессов. B, резюме результатов, полученных Eizirik et al. (2010), которые предполагают, что гомозиготность для пятнистых (Ta b /Ta b) не является разрешающей для действия пятнистых генов.

А как насчет «ориентированного на пигментацию» механизма полосатости полосатых полос? Темные участки в узорчатом животном, будь то полосы, пятна или пятна, вызваны преобразованием светлой полосы в более темный окружающий цвет на отдельных волосках. На первый взгляд, основными кандидатами на это явление являются паракринная сигнальная молекула Agouti protein и ее мишень рецептор меланокортина 1 (Mc1r), который контролирует временную выработку эумеланина и феомеланина во время роста волос. Однако сохранение полосатых отметин у кошек с мутацией потери функции агути (а/а) является убедительным доказательством того, что агути не опосредует формирование паттерна у домашних кошек. Эти «призрачные» полосатые отметины иногда видны на молодых кошках, не являющихся агути, в виде более темных узоров на черном фоне. На самом деле, кошки не‐агути могут быть оранжевого цвета из‐за мутации еще не идентифицированного гена, связанного с полом оранжевого, и на этом фоне сохранение полосатых полосок на фоне не‐агути еще более выражено ( Searle, 1968 ). Недавние данные также указывают на то, что Mc1r является кандидатом на посредничество полосатых полосок Табби.(Peterschmitt et al. 2009) сообщают, что янтарный цвет шерсти у норвежских лесных кошек вызван потерей функции Mc1r и, кроме того, что полосатые отметины на янтарных кошках кажутся сплошными черными на Янтарном фоне. Идея о том, что полосатые отметины сохраняются, когда нарушается сигнализация Agouti или Mc1r, оставляет интригующую альтернативную гипотезу – что пока еще не идентифицированная сигнальная система, способная переопределять путь переключения пигментного типа, может регулировать меланогенез в ответ на «пространственно ориентированный» препаттерн. Если это так, то идентификация отмеченного гена может выявить новый набор входных данных, влияющих на поведение пигментных клеток (Рис. 2).

( Eizirik и соавт. (2010) ) предлагаю Табби может быть компонентом ‘пространственно-ориентированных’ механизм, потому что Табби аллелей изменить форму рисунка, и, что галочка может быть компонентом или механизмом, потому что потеря картина может быть результатом нарушения либо ‘пространственно-ориентированных’ механизм или пигментация‐ориентированной механизма (Рис. 2). Используя картирование связей у породистых особей, они идентифицируют дискретные геномные интервалы для обоих генов, содержащие 40 и 16 генов соответственно. Ни в том, ни в другом интервале нет «дымящихся» генов-кандидатов, что является плохой новостью для тех, кто надеется получить быстрый и простой ответ, но хорошей новостью для тех, кто надеется применить пигментную вариацию к фундаментальным вопросам биологии развития.

Помимо полос и пятен, как (и почему) возникают связанные узоры, такие как пятна гепарда или розетки леопарда? Частично ответ может быть связан с гибридизацией. Известный пример — «лигр», отпрыск самца льва и самки тигра, чей рисунок шерсти отличается от тигровых полос или розеток, характерных для молодых львов, и лучше всего может быть описан как «сломанная макрель». Удивительно, но (Eizirik et al. (2010) ) описывают аналогичную ситуацию у домашних кошек, в которой помесь истинно племенных пятнистых и пятнистых кошек производила «сломанные макрельные» узоры, которые были промежуточными между полосами и пятнами (Рис.2). Генетика у лигров сложна, но когда (Eizirik et al., 2010) скрещивали своих сломанных животных mackerel F1 с пятнистыми кошками, они наблюдали равное соотношение пятнистых и не пятнистых кошек. У кошек без пятен, однако, был целый ряд узоров, простирающихся от полностью полосатых до полностью пятнистых. Таким образом, в то время как генетическая архитектура пятнистости остается неуловимой, мы узнаем кое – что о взаимодействии пятен, полос и завитков из этого скрещивания-в соответствующем генетическом фоне полосы превращаются в пятна, а завитки-нет. Это избирательное преобразование паттерна указывает на то, что ген (или гены) пятнистости способен взаимодействовать с Ta M, но не с Ta b.

Молекулярная идентификация тиковых, полосатых и пятнистых генов должна быть полезной как для эволюционного, так и для эволюционного биолога, потому что механизмы, гомологичные тем, которые существуют у полосатых кошек, вероятно, генерируют полосы, пятна и сложные розетки, которые отличают 37 существующих видов диких кошек. Их недавняя эволюционная дивергенция (в течение последних 12 миллионов лет), хорошо охарактеризованные филогенетические отношения и диапазон видоспецифических моделей шерсти делают более крупное семейство кошек привлекательной моделью для сравнительной геномики после идентификации паттернирующих генов у домашних кошек.

В дальнейшем стратегия картирования на основе популяции обеспечивает привлекательный подход для сужения интервалов тиковых и полосатых кандидатов. На самом деле, популяции кошек уже давно признаны особенно восприимчивыми к таким подходам. В двух исследованиях, опубликованных более 50 лет назад, британский генетик А. Г. Серл сравнил черты популяций «уличных кошек» в разных частях мира, где он проводил время в качестве профессора ( Searle, 1949, 1959 ). Он отметил равное соотношение пятнистых и скумбрийных кошек, но очень мало клещевых кошек в Лондоне, тогда как в Малайе, Сингапуре, он отметил равное соотношение клещевых и скумбрийных кошек, но очень мало пятнистых кошек. Серл взял искаженное распределение полосатых узоров в качестве доказательства того, что (i) кошки произошли от предка с рисунком макрели (предполагаемые Дикие предки домашних кошек, Felis silvestris или Felis lybica, оба полосатые) и что (ii) тиковые и пятнистые аллели были получены после одомашнивания кошек в разных частях мира. В контексте настоящего исследования аллели Ti A и Ta b представляют собой производные варианты в своих соответствующих локусах, А области, окружающие причинные мутации, должны определяться уменьшенной аллельной вариацией относительно предковых аллелей.

Конечно, конечная цель состоит не только в том, чтобы идентифицировать гены структуры шерсти, но и в том, чтобы узнать, как они функционируют. Лабораторная мышь с набором хорошо охарактеризованных мутантов пигментации и надежным инструментарием для генетических манипуляций остается идеальной моделью млекопитающих для изучения функции генов. Если «пространственно ориентированный» механизм сохраняется у всех видов млекопитающих, то для создания полосатой или пятнистой мыши может потребоваться просто задействовать правильный «пигментно-ориентированный» путь. Такая стратегия не кажется такой уж непрактичной, учитывая, что полосатая Африканская мышь (Rhabdomys pumilio), близкий родственник лабораторной мыши, является…ну…полосатой.

Недавняя работа (Eizirik et al., 2010) была мотивирована давним интересом и вниманием О’Брайена и его коллег к домашней кошке как модельной генетической системе и основана на более чем десятилетнем опыте сравнительной цитогенетики, радиационных гибридных карт, библиотек BAC и, совсем недавно, секвенирования следующего поколения для открытия SNP. Отставая на несколько лет от домашней собаки, генетические и геномные ресурсы для кошки теперь выходят на линию и обещают молекулярное исследование границ в области развития и эволюционной биологии, которые были широко восхищены, но плохо поняты.